Спустя несколько месяцев после событий фильма Питер Паркер и Гвен Стейси пробираются в ограниченные районы Оскорпа через несколько часов, где Гвен раскрывает свои подозрения, что они, возможно, продолжают эксперименты по разновидностям доктора Курта Коннорса, который стал чудовищным Ящером. Их ловит Алистер Смайт, новый директор Oscorp, который подтверждает подозрения Гвен, хотя перекрестные виды несут мощный вирус и должны быть утилизированы.

Тем не менее, все виды реагируют на присутствие самого Питера и вспыхивают, заражая всех ученых, включая Смита и Гвен. Смайт выпускает своих роботов безопасности, которые запрограммированы защищать их от кросс-видов.

Питер быстро надевает костюм Человека-паука и получает зараженного на карантин, отбиваясь от роботов и уничтожая S-01 в процессе, но не в состоянии остановить поперечный вид и вирус от побега в город.