Из пепла старых конфликтов возникает новый террор. Корпорация Амбрелла и ее урожай смертельных вирусов были уничтожены. Но появилась новая, более опасная угроза.

Спустя годы после событий в Раккун-Сити Крис Редфилд борется с бичом биоорганического оружия по всему миру. В настоящее время является членом Альянса по оценке безопасности биотерроризма (Б. С. А.).

Крис отправляется в Африку, чтобы исследовать биологический агент, который превращает население в агрессивных и тревожных существ. Вместе с другим местным агентом BSSA, Шевой Аломар, они должны работать вместе, чтобы раскрыть правду о тревожном повороте событий.

Благодаря революционному новому режиму кооперативного геймплея Resident Evil 5 позволит игрокам испытывать страх вместе, когда террор выходит из тени и выходит на свет. Крис Редфилд, главный герой оригинального Resident Evil и Resident Evil: Code Veronica, возвращается и присоединяется к новому играбельному персонажу Шеве Аломар, африканскому агенту BSAA, которому поручено расследование эпидемии. Two Player Online Co-op — новый игровой процесс, ориентированный на сотрудничество, революционизирует способ игры в Resident Evil. Крис и Шева должны работать вместе, чтобы пережить новые вызовы и бороться с опасными полчищами врагов.

Next Generation of Fear — включает в себя новаторскую графику, в которой используется расширенная версия фирменного игрового движка Capcom, MT Framework, который питал хиты Devil May Cry 4, Lost Planet и Dead Rising. Система инвентаризации «Quick-Select» — улучшенная система инвентаризации позволяет обменивать предметы между символами. Чтобы добавить к интенсивности, все управление запасами осуществляется в режиме реального времени; предметы могут быть даже назначены на направляющую площадку для мгновенного доступа.

Схемы двойного управления — испытайте страх следующего поколения в схеме управления, настроенной специально для вашей мыши и клавиатуры, или подключите геймпад и настройте стиль консоли управления. Враги могут похвастаться повышенной скоростью и интеллектом, что делает их такими же опасными в одиночку, как и в группах. Новое мощное оружие — Количество вариантов оружия было значительно увеличено, обеспечивая новые способы держать врагов в страхе.

Эффекты освещения обеспечивают новый уровень ожидания, поскольку игроки пытаются выжить как в суровом солнечном свете, так и в экстремальной темноте.