Operation: Matriarchy - это научно-фантастический шутер от первого лица. В 24 веке человечество сформировалось в Федерацию Земли и колонизировало несколько других планет.

Однако около 2350 года таинственный вирус опустошает колониальную планету Велия, нацеливаясь только на самок в популяции. Они превращаются в жестокие машины-убийцы, в то время как самцы порабощены для использования в качестве пропитания или в качестве субъектов для генетических экспериментов.

Теперь, превратившись в агрессивный улей, велианцы поворачиваются к Федерации, провоцируя жестокую войну. Игра начинается через семь лет после начала конфликта, когда персонаж игрока, старший сержант Пол Армстронг Федерации, оказывается вынужденным взять на себя велианцев, когда они атакуют его корабль.