В Disney/Pixar's Finding Nemo есть две основные сюжетные линии. Как и в анимационном художественном фильме 2003 года, рыба-клоун Немо направляется в свой первый день в школе, когда он схвачен возле Большого Барьерного рифа Австралии аквалангистом и оказывается в аквариуме в кабинете стоматолога. В первой сюжетной линии игроки берут на себя роль отца Немо, Марлина, который с помощью забывчивой рыбы Regal Blue Tang по имени Дори должен решить головоломки и мастера аркадных мини-игр в поисках своего пропавшего сына.

Вторая сюжетная линия включает в себя попытки Немо подружиться с другими обитателями аквариума, чтобы присоединиться к Танковой банде и помочь осуществить их секретный план побега. Игроки могут переключаться между двумя сюжетными линиями в любое время во время приключения, пока они не объединятся. На протяжении всего приключения игроки знакомятся с персонажами из фильма, которые помогают Марлину и Немо выполнять задания.

Во время истории Марлина игроки должны убежать от Брюса Акулы, восстановить маску дайвера с затонувшей подводной лодки, избежать рыболовов, перепрыгнуть через лабиринт медуз и прокатиться по течению в Сиднейскую гавань.

Между тем, мини-игры и головоломки в сегменте Немо включают в себя использование гальки для заклинивания фильтра аквариума, ловлю пузырьков, прежде чем они достигнут вершины резервуара, маневрирование через лабиринт голов Тики, помощь Жаку в расклеивании его ключевой цепи и побег из крабовой канализационной трубы. Как только отец и сын воссоединятся, они должны спасти Дори и других рыб из сети рыбака.