История Diablo III начинается через двадцать лет после событий Diablo II. Мефисто, Диабло и Ваал были побеждены, но Мировой камень, который когда-то защищал жителей мира Святилища от сил как рая, так и ада, был разрушен, и зло снова будоражит Тристрам.

Играя за героя одного из пяти различных классов персонажей, игроки приобретут мощные предметы, заклинания и способности, исследуя новые и знакомые области Убежища и сражаясь с полчищами демонов, чтобы защитить мир от ужасов, которые возникли. Действие игры происходит в Sanctuary, мире темной фантазии.

Без ведома большинства его обитателей Святилище было спасено около двадцати лет назад от демонических сил подземного мира несколькими храбрыми и могущественными героями. Большинство из тех воинов, которые непосредственно столкнулись с армиями Ада и которым посчастливилось выжить, сошли с ума от своего опыта.

И большинство других похоронили свои воспоминания и вытолкнули ужасы из своих мыслей. В Diablo III игроки вернутся в Sanctuary, чтобы снова противостоять злу в его многочисленных формах.